Composition du jury :
Thierry BILLARD, Directeur de Recherche, CNRS, Villeurbanne
Yves CHARNAY, Chercheur, Hôpitaux Universitaires de Genève – Suisse
François DAUPHIN, Professeur des Universités, Université de Caen
Pierre KROLAK-SALMON, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier, Université Claude Bernard, Lyon1
Adrian NEWMAN-TANCREDI, Directeur Scientifique, Neurolixis Inc., San Diego

Directeur de thèse :
Luc ZIMMER, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier, Université Claude Bernard, Lyon 1

Abstract :
L’imagerie TEP des récepteurs 5-HT1A a montré des modifications de la fixation hippocampique du radioligand antagoniste [18F]MPPF chez des patients soufrant de maladie d’Alzheimer (MA). Si les antagonistes se fixent indistinctement sur les récepteurs fonctionnels et non fonctionnels, les agonistes 5-HT1A, comme le ligand TEP [18F]F15599, ciblent les récepteurs fonctionnels (couplés aux protéines G). Notre objectif est de montrer que le ratio entre les récepteurs 5-HT1A couplés et non couplés varie avec l’évolution de la MA. Ainsi, l’analyse post-mortem d’hippocampes de patients à différents stades de la MA a montré une diminution significative du marquage au [18F]F15599 dès les stades précoces de la MA. Puis nous avons précisé le profil pharmacologique de trois agonistes 5-HT1A : le 8-OH-DPAT, le F13714 et le F15599. L’imagerie IRM fonctionnelle lors de stimuli pharmacologiques (IRMph) permet l’exploration de réseaux neuronaux activés par une molécule. Nous avons comparé chez le rat les cartes d’activation des trois agonistes 5-HT1A et d’un antagoniste, le MPPF. Chaque molécule présente un schéma d’activation spécifique, ouvrant le champ à un ciblage distinct, tant pour la thérapeutique que pour l’imagerie. Enfin, nous avons travaillé à la mise au point d’un radioligand TEP des récepteurs 5-HT6, également impliqués dans la MA. En collaboration avec une équipe de chimistes, nous avons évalué in vitro et in vivo trois radioligands 5-HT6 potentiels. Nous montrons que le radioligand [18F]2FNQ1P est le premier à montrer un ciblage spécifique des récepteurs 5-HT6 in vivo.